Gouden standaard of experimentele innovatie? Dilemma bij stamceltherapie.

Geschatte leestijd: 14 minuten.

Kiezen voor de gouden standaard behandeling of voor experimentele innovatie. Het is een dilemma waar menig pijnpatiënt, vroeg of laat tegenaan, loopt. Iemand die veel of al lang pijn heeft, wil gewoon resultaat. En het liefst nú. Maar aan te snelle keuzes kunnen soms grote gevolgen kleven, voor lijf, portemonnee of voor allebei. Een blog over dit dilemma, met de experimentele behandeling van en het wetenschappelijke onderzoek naar stamceltherapie als voorbeeld.

Vrijwel iedereen zal vroeg of laat in zijn of haar leven te maken krijgen met een of andere vorm van chronische pijn. De ontwikkeling van een nieuw, opiatenvrije en niet-verslavende strategie is cruciaal nu onze bevolking steeds ouder wordt.

Greg Neely, hoogleraar Moleculaire Biologie

Onderzoekers van de Universiteit van Sydney hebben menselijke stamcellen gebruikt om neuronen te maken die pijn bestrijden. Die blijken al na een eenmalige behandeling de pijn bij muizen op te lossen, zonder bijwerkingen. De wetenschappers willen de methode nu testen op grotere zoogdieren om uiteindelijk mensen te kunnen behandelen.  

“Schade aan het zenuwstelsel kan een verschrikkelijke zenuwpijn veroorzaken en voor de meerderheid van de patiënten bestaat geen effectieve therapie”, aldus Greg Neely, hoogleraar Moleculaire Biologie en een van de auteurs van de studie.

Mensen zijn nu nog veelal aangewezen op pijnstillende medicatie, op de lange termijn vooral anti-depressiva en anti-epileptica. De behandeling met stamcellen lijkt veelbelovend om die trend waarin steeds meer pijnstillers met heftige bijwerkingen nodig zijn om pijn beheersbaar te houden te doorbreken.

Iedereen én ik aan de stamcellen, de pijn voorbij?

Ik schreef al eens eerder over stamceltherapie voor chronische pijn. Dat wat zo veelbelovend lijkt, heeft op dit moment ook nog heel veel haken en ogen. En vooral nog héél veel meer onderzoek nodig, voordat een eventuele behandeling zo ver is.

Tot zover dus het juichverhaal.

Maar ik vind het wel een hele interessante ontwikkeling, die ik graag blijf volgen. Of het een oplossing is voor mijn lijf, waaraan al veel is gesleuteld, dat heb ik nog niet helemaal scherp. Maar ik denk van niet. De stamceltherapie is er op gericht om het celmateriaal in de tussenwervelschijven te ‘vernieuwen’ (in lekentaal, hetgeen ik ook ben). Maar ja, bij mij zijn in ieder geval de onderste twee schijven volledig weggehaald en vervangen door een titanium kooiconstructie, vastgezet met schroeven. En daar valt niet zoveel, zeg maar niets, aan te ‘verjongen’.

Eén aspect is echter nog onduidelijk. Het lijkt alsof de stamceltherapie ook via de bloedbaan kan worden toegepast en juist ook om chronische zenuwpijn, waarvan de oorzaak niet meer zo goed te achterhalen is, tegen te gaan. Pijn die ontstaan is door een te zeer geïrriteerde zenuw, die ‘niet meer tot rust te brengen is en maar pijnprikkels blijft doorgeven’. En dat lijkt er bij mij toch wél aan de hand te zijn, aldus een orthopedenteam destijds in het ETZ Tilburg. Daarnaast hebben de hoger gelegen tussenwervelschijven een grotere kans op slijtage (degeneratie), doordat er door de kooiconstructie meer druk op hen zou komen. Althans, dat heb ik me laten vertellen. En díe slijtage zou wel tegen te gaan zijn met stamceltherapie.

Overigens is het zo dat bij bijna ieder mens in de loop der jaren slijtage optreedt van de tussenwervelschijven. Dat zorgt er ook voor dat er zoveel mensen met lage rugklachten zijn. Of beter gezegd, onze in de loop der tijd veranderde houding, rechtopstaand lopen, veel meer zitten, zorgt daarvoor. Alleen bij de één leidt dat wel tot pijnklachten, bij de ander niet. Of pas veel later.

Meer onderzoek is nodig

Ongeveer 40% van de chronische lage rugklachten komt door slijtage van de tussenwervelschijven. Dat zijn 280 miljoen mensen met lage rugpijn, die een economische ‘last’ veroorzaken in alleen al Europa van €240 miljard (bron: iPSpine). Dit terwijl er nog geen behandeling mogelijk is die de rugklachten écht stopt, of zelfs actief verbetert. Een onderzoeksconsortium van bedrijven en universiteiten, iPSpine, doet in Europa onderzoek naar deze vorm van stamceltherapie. Met als voorlopig einddoel een meervoudige onderzoeksproef bij honden; na mensen de tweede soort die het meest lijdt onder chronische lagerugpijn.

Een proef, op z’n gunstigst over een aantal jaar.

Er is dus vooral nog héél veel meer onderzoek nodig de komende jaren. Behandeling van mensen met deze techniek laat dan ook nog minstens een aantal jaar op zich wachten.

Of…toch niet?

In een van mijn vorige blogs schreef ik al over het Nederlandse Stamcelinstituut dat, met behandeling in Midden-Amerika, deze behandeling al wél inzet. Onder andere in de Verenigde Staten schijnen stamcelklinieken overal op te poppen die stamceltherapie bij een variëteit aan klachten inzetten. Instituten met ronkende websites, vol onderzoekstaal en patient testimonials die beschrijven hoe stamceltherapie hun leven voorgoed veranderd, verbeterd, heeft.

Hoe kan dat?

‘Belemmerende’ wetgeving

Als uitloper van mijn deelname aan een focusgroep stamceltherapie chronische pijn belandde ik in een interessante e-mailwisseling met één van de onderzoekers. Daarnaast sprak ik een neurochirurg, een van mijn specialisten, wat uitgebreider over stamceltherapie.

De onderzoeker gaf me een mooi inkijkje in de ethische onderdelen van dit soort onderzoek. iPSpine werkt samen met patiënten, via Patient Advisory Boards, die regelmatig met de onderzoeksteams sparren over patiëntcommunicatie. Hoe ga je uiteindelijk patiënten informeren over het lopende onderzoek, hoe ga je patiënten betrekken bij onderzoeksonderdelen, wat is de rol van patiëntenverenigingen in dit onderzoek en hoe werk je met hen samen in communicatie met rug- of pijnpatiënten?

Ik gaf bij hem aan dat ik gestuit was op het Stamcelinstituut. En hoe het toch kan dat er enerzijds nog een aantal onderzoeksjaren moet volgen voor wat betreft deze behandeling, en anderzijds de behandeling al vrolijk op een aantal locaties -buiten Nederland, buiten Europa- wordt aangeboden?

Dat heeft natuurlijk alles te maken met wetgeving en patiëntbescherming. De Nederlandse en Europese wetgeving is er natuurlijk niet voor niets. Allerlei behandelvormen, maar bijvoorbeeld ook allerlei medicatie, mag niet zomaar op de markt komen. Eerst moet aangetoond zijn dat de behandeling of het medicijn daadwerkelijk en voldoende effectief is, zónder te veel optredende al te grote negatieve bijwerkingen. En pas dán, vaak een aantal jaar verder (tenzij het een coronavaccin betreft), wordt iets toegestaan. En in het geval van het coronavaccin zijn al die stappen nog steeds doorlopen, maar in een sneller tempo. Simpelweg omdat iedereen in die onderzoeksketen effectiever en efficiënter samenwerkt.

Het kán dus wel, als het probleem maar groot genoeg wordt.

Nederland is behoorlijk behoudend, wat bijvoorbeeld het toelaten van nieuwe behandelvormen betreft. Maar, er zijn ook landen elders op de wereld waarin gewoon minder wetgeving is. Of waarbij de wetgeving soepeler is. En behandelingen dus eerder worden toegelaten.

De gouden standaard of experimentele innovatie

In de loop der jaren ben ik van álles tegengekomen aan behandelvormen gericht op chronische pijn. Echt van álles. Als ik zo’n behandeling vooraf wel eens toetste bij een van mijn specialisten, dan viel heel vaak het woord ‘gouden standaard’.

Voldoet een behandeling niet aan ‘de gouden standaard’, dan kon of wilde de specialist er niets of niet al te veel over zeggen. Ik werd er altijd een beetje kriegelig van; je weet er toch wel iets vanaf? Zeg me nou gewoon of het zou kunnen helpen, of niet.

Het punt is alleen, dat dat laatste nou juist vaak niet voldoende bewezen is. Althans, niet volgens de hoogste onderzoeksmaatstaven…de ‘gouden standaard’.

Die gouden standaard wordt in de medische wereld gebruikt om vast te stellen of een aandoening aanwezig, of afwezig is. De ‘gouden standaard’ is die onderzoeksmethode die dat op de beste manier kan vaststellen. Bij nieuwe vormen van behandeling wordt natuurlijk ook onderzoek gedaan, vóór en na de behandeling, of de aandoening nog in dezelfde mate aanwezig is. Waarbij natuurlijk wordt gehoopt dat de behandeling zodanig effectief is geweest dat de aandoening volledig weg is, of substantieel minder aanwezig is. Want dan is de behandeling dus effectief geweest.

Er is een aantal onderverdelingen, niveaus, van dat soort gouden standaard onderzoek. Het gaat voor dit blog te ver om daar op in te gaan, maar denk aan de samenstelling van de patiëntengroep waar het onderzoek bij wordt gedaan, is het onderzoek dubbelblind of niet (weten de onderzoeker én de patiënt wel of niet wie de échte behandeling krijgt en wie een placebo), etc.

Een complicerende factor bij pijn is dat deze slecht objectief meetbaar is. Want wat is pijn, hoe meet je pijn, en pijn wordt door iedereen anders ervaren afhankelijk van allerlei factoren. Pijn is niet zomaar aanwijsbaar op een scan of röntgenfoto. Dus hoe meet je nou objectief of een bepaalde behandeling wel zorgt voor minder pijn? En als een patiënt minder pijn aangeeft, waar komt dat dan door? Ik schreef al eens eerder over het placebo-effect. Een patiënt kan ook minder pijn rapporteren door alle aandacht die hij of zij in het onderzoek c.q. de behandeling heeft gekregen. Of door het feit dat men dénkt daadwerkelijk behandeld te zijn, terwijl men misschien slechts een placebo heeft gekregen.

Moeilijk, moeilijk dus.

Maar los van deze complexiteit gaat de ethische discussie ook om de vraag óf je dergelijk kwalitatief en kwantitatief hoogstaand onderzoek niet sowieso éérst uitvoert vóórdat je de behandeling op grotere schaal toelaat. Of dat je, meer experimenteel, de behandeling alvast gaat aanbieden en die data weer gebruikt voor verder onderzoek. En dan zijn er dus ook nog klinieken en behandelingsinstituten die, op meer commerciële basis, de behandeling aanbieden omdat 1) het geld oplevert en 2) een aantal patiënten er nu eenmaal gewoon baat bij heeft.

Tja, zegt de ‘gouden standaard groep’ dan, waaronder de neurochirurg die ik hierover sprak…dat positief effect dat iemand claimt, kan net zo goed wetenschappelijke toeval zijn. Of het is ‘baat’ op de korte termijn, maar schade op de langere termijn. Als je het niet goed genoeg onderzocht hebt, mag je een effect eigenlijk helemaal niet claimen. Kan het net zo goed een (vaak ook nog eens hele dure) placebo zijn.

Een lastig dilemma

Je zal maar chronische pijn hebben.

Al jarenlang lopen te zwoegen, je baan verloren, vrienden zijn kwijtgeraakt, jezelf zijn kwijtgeraakt. En dan komt er opeens een patient testimonial voorbij van iets in Amerika waarover men helemaal juichend is. Pijn die gewoon verdwenen is, door behandeling x. Een ‘life changing opportunity’, deze behandeling!

Ik heb ze ook voorbij zien komen, die patiëntgetuigenissen en wervende wondermiddel-filmpjes.

Of het nu om stamceltherapie gaat…

…om een klein apparaatje dat voor héél veel aandoeningen helend is…

Begrijp me niet verkeerd. Ook ik geloof meer in een positieve ervaring van een(zelfde soort) pijnpatiënt, dan willekeurig welke lovende webtekst bij een potentiële behandelaar.

Maar ik heb ze op het gebied van chronische pijn nu ook iets te veel en vaak gezien. Van die, vaak Amerikaans aandoende, juichverhalen, before and after ‘patient stories’.

Ik geloof ook best dat er patiënten zijn die daadwerkelijk baat hebben gehad bij bij zo’n behandeling. Je weet alleen niet of die ‘baat’ kwam door de behandeling, of door toeval, of door de hernieuwde hoop, of door extra aandacht, of door goede nazorg, of door de veranderende omstandigheden tijdens de behandeling (denk alleen al aan het effect van een zonniger klimaat).

Think before you act

Het wordt alleen gevaarlijker bij behandelingen die ook potentiële risico’s meebrengen.

Enerzijds risico’s voor je gezondheid. Iedere ‘operatie’ of behandeling in het lichaam brengt natuurlijk een zekere mate van risico met zich mee. Het (laten) implanteren van stamcellen die zich moeten gaan ontwikkelen tot andere cellen brengt een extra risico met zich mee, namelijk dat van verstoring in het ontwikkelproces. En daarmee het risico van mogelijke tumoren. Ook al zijn deze volgens het Stamcelinstituut “uiterst zeldzaam” en “meestal” goedaardig, ligt er toch enige nuance in dat antwoord die níet expliciet wordt benoemd.

Anderzijds risico’s voor de portemonnee. De op dit moment al aangeboden stamceltherapie behandelingen zijn uiterst dure behandelingen (te beginnen vanaf zo’n 20.000 euro ex een aantal bijkomende kosten), uiteraard zónder vergoeding door de zorgverzekeraar. Lang niet iedereen heeft dat bedrag zomaar op de plank liggen. Maar ook al lukt het je om dat bedrag, bijvoorbeeld middels crowdfunding, bij elkaar te schrapen, dan nog heb je geen enkele grip op het langere termijn effect. Ook het Stamcelinstituut geeft aan dat bij bepaalde aandoeningen de behandeling periodiek herhaald zal moeten worden.

Er is op het gebied van chronische pijn ook gewoon nog te weinig bekend over de effecten op langere termijn.

Patiënten met chronische pijn zijn een kwetsbare doelgroep, beaamt ook mijn eigen neurochirurg. Uit eigen ervaring weet ik dat je er veel, heel veel, voor over hebt om die pijn met 10, 20 of 30% te kunnen verlagen. Dat maakt deze doelgroep ook zo gevoelig voor ‘the next best thing’-oplossingen. Want ‘het zal toch maar zo zijn dat…’

Gezond verstand is volgens mij essentieel bij dit soort experimentele behandelingen.

Experimentele innovatie

Iemand moet de eerste zijn. Geen enkele vooruitgang zonder mensen die als eerste hun nek uitstaken, tegen de stroom in gingen en iets bedachten wat niemand voor mogelijk had gehouden. De nu simpelste zaken, denk aan een paracetamolletje, zijn op die manier tot stand gekomen.

En dát maakt de afweging telkens ook zo moeilijk. Want wie zegt dat stamceltherapie op de langere termijn niet dé oplossing voor chronische lage rugpijn blijkt te zijn? Iets waarvan men over enkele tientallen jaren zegt ‘dat ze daar rondom het millennium (’10, ’20) nou zo moeilijk over deden’. En iedere behandeling is begonnen met de eerste behandelaars en patiënten, proefkonijnen, die nog geen enkele grip hadden op resultaten (anders dan dierproeven). Ook het Stamcelinstituut geeft aan dat er meer onderzoek nodig is om resultaten te bestendigen, dat er meer wetgeving moet komen om behandeling ook in Europa, Nederland mogelijk te maken.

Maar dát is toch de route die doorlopen moet worden vind ik. En vinden uiteraard ook mijn neurochirurg en de iPSpine onderzoeker. Eerst goed wetenschappelijk onderzoek, dus volgens bestaande regels, met grotere patiëntgroepen, voordat behandeling op grotere schaal kan. En ja, dat duurt langer. En bot gezegd, die tijd kost óók mensenlevens. En laat vele mensen een leven leven dat er, mét experimentele behandeling, wellicht anders had uitgezien.

Maar die wetenschappelijke route, dat is nou juist precies het traject van het Europese onderzoeksproject iPSpine. Ik snap dan ook niet dat zo’n Stamcelinstituut daar niet op een of andere manier bij betrokken is. Wellicht is het politiek. Of vindt men zo’n commercieel gedreven behandelinstituut ethisch niet passen binnen de onderzoeksomgeving. Ik weet het niet.

Maar ik blijf het onderzoek zeker volgen.

Even praktisch nog. Waar kan je als kwetsbare pijnpatiënt nou op letten bij nieuwe behandelvormen?

Ook ik word regelmatig getriggerd door een ‘nieuwe veelbelovende behandeling’ voor chronische pijn. Toch is er ook een aantal zaken waar ik altijd op let. Want óók behandelaars weten dat “patiënt-getuigenissen” qua marketing een van de sterkste tools zijn die je als behandelaar in je marketing kunt inzetten.

Klinkt het ‘too good to be true’… dan is het dat óók in de medische sector vaak. Als iets écht baanbrekend blijkt, dan is men er wereldwijd mee bezig, wil iedereen er onderzoek naar doen en duikt jan en allemaal op ‘die nieuwe behandeling die iedereen wil’.

Waar let ik zoal op:

• De toon van de tekst: is die wervend geschreven, ‘commercieel’, probeert die te overtuigen? Of is die meer beschrijvend van aard, informerend, onderzoekend? Let ook op signaalwoorden als ‘revolutionair’, ‘baanbrekend’, ‘veelbelovend’, ‘fantastisch’, etc.: een medische voorlichtingstekst is iets anders dan een toeristische brochure.
• Worden er door de behandelaar (wetenschappelijke) bronnen gedeeld waarop de behandeling is gebaseerd? En zijn daar patiëntenversies van gemaakt, zodat je je als relatieve leek ook kan inlezen op de achtergrond van de behandeling? Of is men bereid je daarover voor te lichten?
• ‘Wetenschappelijk grondig onderzocht’ is iets anders dan een paar dure medische termen gebruiken die de leek (patiënt) niet snapt maar die wel indruk kunnen maken, kunnen overtuigen. Een goede behandelaar probeert zo begrijpelijk mogelijk te formuleren, uit te leggen. En niet indruk te maken met termen die niemand begrijpt maar wel wetenschappelijk overkomen.
• Een ‘clinical trial’ is iets anders -en beperkter- als ‘jarenlang goed effectonderzoek’; lees ook de teksten over de gouden standaard hierboven nog eens.
• Bij experimentele behandelingen probeer ik altijd uit te zoeken of er een vorm van wetenschap bij betrokken is. Bijvoorbeeld een samenwerking met een universiteit, of zoals bv. in het geval van het onderzoek naar medicinale cannabis de samenwerking met een universitair ziekenhuis. Dat geeft mij in ieder geval het gevoel dat er op wetenschappelijk niveau ‘meegekeken’ wordt.
• Is men open en eerlijk over het experimentele karakter van de behandeling, of wordt het gepresenteerd als ‘waarheid’?
• Is men open over het ontbreken van grondig effectonderzoek, of over het feit dat jouw behandeling juist bijdraagt aan het verkrijgen van meer data zodat er straks beter inzicht is in de effecten?
• Lees, of zie, je naast de positieve patiëntervaringen ook ervaringsverhalen van patiënten die minder effect hebben gemerkt? Of helemaal niet? Kortom, is men genuanceerd?
• Wordt er in de marketing gebruik gemaakt van bekende Nederlanders of wereldwijd bekende mensen? Dat is een dure maar ook bewust ingezette techniek om snel een groot publiek te bereiken.
• Als iemand, bijvoorbeeld in een YouTube video, zijn of haar ervaringen deelt, vertelt die persoon dan écht zijn eigen verhaal? Of worden er binnen of buiten beeld vragen gesteld waarop antwoord wordt gegeven? Alleen al de manier van vragen en het soort vragen kan een verhaal in meer of mindere mate ‘sturen’.
• Vertelt de patiënt het verhaal, of wordt het verhaal verteld door de aanbieder van de behandeling die eigen tekst gebruikt aangevuld met quotes en foto’s of videopassages van patiënten? Dat laatste is uiteraard meer gestuurde communicatie, waarin de beste selectie is gemaakt uit de totale tekst van een patiënt. Welke nuance heeft hij of zij eventueel aangebracht die je níet ziet? Hoe is de verhouding ‘voordelen’ versus ‘mogelijke nadelen of risico’s’? En vertelt de patiënt hoeveel behandelingen hij of zij gedurende welke periode heeft moeten ondergaan? Welke bewoordingen en mogelijke overdrijvingen gebruikt de patiënt, als in ‘levensveranderend’, een ‘wonder’, etc.?
• Wordt er ook aandacht besteed aan mogelijke bijwerkingen van de behandeling, of is de tekst volledig gericht op het downsizen van eventuele negatieve gevolgen.
• Kan je contact opnemen met de mensen die testimonials geven? Waarschijnlijk niet direct, vanwege privacy, maar ze kunnen contact wel faciliteren (of juist bewust niet).
• Wordt er veel gebruik gemaakt van stock foto’s (knip en plak de foto in Google en kijk waar die nog meer wordt gebruikt) of van ‘echte foto’s’? 
• Kan je de namen van patiënten die testimonials geven googelen (is voor- en achternaam bekend) en welke verhalen lees je dan? Is het positieve effect van de behandeling nog steeds aanwezig, of was het slechts tijdelijk?
• Informeer eens bij de zorgverzekeraars of het Zorginstituut of men bezig is met onderzoek naar deze behandeling. Dat is vaak een teken dat het op grotere schaal bekend is, dat er meer om gevraagd wordt en dat het meer is dan echt experimenteren. Het zegt natuurlijk nog niets over een eventueel oordeel van de verzekeraars over de behandeling.
• Worden patiënten ook voor langere tijd gevolgd, om effecten op de langere termijn uit te vinden? En wat kan je daarover terugvinden?
• Check bijvoorbeeld ook programma’s als Kassa of Radar of er iets bekend is over de behandeling. Zo kwam ik op de uitzending over de Healy. Nou zegt ook het oordeel van een tv-programma niet altijd alles (soms ruikt men nogal erg de ‘sensatie’), maar vaak worden daar wel specialisten of wetenschappers bij betrokken.
• Lees ook eens bij de Vereniging Tegen Kwakzalverij of laat je huisarts of specialist hun licht eens over een behandeling schijnen voordat je er ‘ja’ op zegt. Bedenk wel dat zo’n kwakzalverij vereniging of medische partij soms wel érg tegen álles is wat niet gebaseerd is op die gouden standaard. Dat zegt niet altijd dat een behandeling jou niet kan helpen.

Soms kan je toch voor een bepaalde behandeling kiezen, ook al weet je niet helemaal zeker of het echt baat gaat hebben. Dat heb ik zelf ook regelmatig gedaan. Belangrijk is dan dat je je genoeg bewust bent van de risico’s die je neemt. Dat je het financieel kan dragen. Dat de impact op je lijf niet té groot is. En dat je je niet hebt laten verleiden door gelikt marketingmateriaal of juichende maar eenzijdige patiënt’testimonials’.

Deel je ervaringen

• Herken je bovenstaand dilemma? Heb je zelf wel eens gekozen voor een experimentele behandeling? Zo ja, welke en waarom?
• Waar let jij op als je zelf beoordeelt of je wil starten met een nieuwe behandeling?
• Welke behandelvormen gericht op chronische pijn vind jij ‘niet te vertrouwen’? En waarom niet?
• Heb jij zelf wel eens getwijfeld over een behandeling? En waarom besloot je er wel, of juist niet, aan te beginnen?

Deel je gedachten en ervaringen via de reactiemogelijkheid hieronder. Of neem contact met me op.

Meer lezen 

• Ik schreef al eens eerder over stamceltherapie en over de werking van placebo’s.
• Meer weten over het wetenschappelijke onderzoeksproject naar stamceltherapie iPSpine? Er is een uitgebreide en goed leesbare (Engelstalige) projectwebsite. Met periodieke nieuwsbrieven.
• Nieuwsgierig naar de behandeling van het Stamcelinstituut? Er is een uitgebreide website ;-).
• Lees een artikel over een case in Canada die de lange termijn risico’s van experimentele stamceltherapie naar boven haalt.
• Lees dit artikel van ScienceDirect en Elsevier over het gebruik van YouTube testimonials bij het aanprijzen van stamceltherapie.

• Of bekijk dit artikel dat een analyse geeft van (gerapporteerde) ‘incidenten’ rondom stamceltherapie, wereldwijd.